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    • 专利摘要:
    Dievorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines2-(Ethoxymethyl)-tropanderivates oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salzdavon, wobei man das entsprechende 2-(Hydroxymethyl)-tropanderivatmit Ethylbromid in Gegenwart einer Base, eines Phasentransferkatalysatorsund gegebenenfalls einem Verdünnungsmittelumsetzt und anschließendgegebenenfalls mit einer Säurebehandelt.
    公开号:DE102004004965A1
    申请号:DE102004004965
    申请日:2004-01-31
    公开日:2005-09-01
    发明作者:Richard Ehlenz；Oliver Meyer；Sascha Wagner
    申请人:Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG；
    IPC主号:C07D451-02
    专利说明:
    [0001] Dievorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellungeines 2-(Ethoxymethyl)-tropanderivatesdurch Umsetzung eines 2-(Hydroxymethyl)-tropanderivates mit Ethylbromid in Gegenwarteiner Base und eines Phasentransferkatalysators.
    [0002] 2-(Ethoxymethyl)-tropanderivatesind wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe zur Behandlung verschiedenerzentralnervöserStörungen,wie z.B. Parkinsonismus oder der Alzheimer Krankheit.
    [0003] Nachder Lehre der internationalen Patentanmeldung WO 97/30997 werdendiese entweder aus einem 2-(Tosylmethyl)-tropanderivat durch Umsetzungmit Ethanolat oder durch Umsetzung eines 2-(Hydroxymethyl)-tropanderivatesmit Natriumhydrid als Base und Diethylsulfat hergestellt. Aus Sicherheitsgründen isteine Produktion im technischen Maßstab unter Einsatz von Natriumhydridkaum durchführbar.Des Weiteren ist diese Ethylierung kaum reproduzierbar, verläuft mitlangen Reaktionszeiten und ergibt den Wirkstoff als schwer isolierbarenFeststoff in unbefriedigenden Ausbeuten.
    [0004] Dervorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahrenaufzuzeigen, welches es ermöglicht,2-(Ethoxymethyl)-tropanderivate in guten Ausbeuten im großtechnischenMaßstab herzustellenund dabei die bei aus dem Stand der Technik bekannten Verfahrenauftretenden Nachteile zu vermeiden.
    [0005] Überraschenderweisewurde nun gefunden, dass 2-(Ethoxymethyl)-tropanderivate Formel(I) oder einem pharmazeutisch akzeptable Salze davon,
    [0006] Gegenstandder Erfindung ist somit ein verbessertes Verfahren zur Herstellungeines 2-(Ethoxymethyl)-tropanderivatesder Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon,wobei man ein 2-(Hydroxymethyl)-tropanderivate der Formel (II) mitEthylbromid in Gegenwart einer Base, eines Phasentransferkatalysators,und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittelumsetzt, und anschließend gegebenenfallsmit einer Säurebehandelt.
    [0007] BevorzugteAusführungsformendes erfindungsgemäßen Verfahrensind Verfahren, wobei: (A) man als Base einAlkalimetallhydroxid, wie zum Beispiel Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oderKaliumhydroxid, insbesondere gepulvertes Kaliumhydroxid einsetzt; (B) man als Phasentransferkatalysator (PTK) ein Tetraalkylammonium-oder Tetraalkylphosphoniumsalz, wobei die jeweiligen Alkylgruppengleich oder verschieden sein können,wie zum Beispiel Salze von Tetraoktylammonium, Methyltrioktylammonium,Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetrahexylammonium Aliquat175 (Tributylmethylammonium) oder Aliquat 336 (Methyltrioktylammonium)verwendet. Vorzugsweise ist der PTK ein Tetraalkylammonium Halogenid,ein Tetraalkylammonium Sulfat, ein Tetraalkylammonium Hydrogensulfat,ein Tetraalkylammonium Nitrat oder ein Tetraalkylammonium Phosphat,insbesondere ein Tetraalkylammonium Hydrogensulfat, ganz besondersbevorzugt Tetra-n-butylammonium Hydrogensulfat. Der Begriff „Alkyl" wie er vor- undnachstehend im Bezug auf den Phasentransferkatalysator verwendetwird umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8,vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 4 Kohlenstoffatomen. Als bevorzugteAlkylgruppen seien somit die Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, 2-Butyl, tert-Butyl-,n-Pentyl-, 2-Pentyl-, neo-Pentyl-, n-Hexyl- und 2-Hexylgruppe genannt.Ganz besonders bevorzugt ist die n-Butylgruppe.
    [0008] Weiterebevorzugte Ausführungsformendes erfindungsgemäßen Verfahrensind Verfahren, wobei: (C) man als Verdünnungsmitteleinen aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, Toluoloder Xylol, insbesondere Toluol, oder einen gegebenenfalls halogeniertenaliphatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Cyclohexan, Methylcyclohexan,Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlorethan,insbesondere Dichlormethan oder einen Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran(THF), Diethylether, Diisopropylether, tert-Butylmethylether (TBME)oder 1,2-Dimethoxyethan (DME), insbesondere 1,2-Dimethoxyethan verwendet; (D) man die Umsetzung in einem Temperaturbereich von –10 °C bis +90 °C, vorzugsweisevon 0 °Cbis 80 °C,insbesondere von 20 bis 65 °C durchführt; (E) man 0,75 bis 100 Äquivalente,vorzugsweise 1,5 bis 5,5 Äquivalente,insbesondere etwa 4 ÄquivalenteEthylbromid bezogen auf 1 Äquivalenteiner Verbindung der Formel (II) einsetzt; (F) man 2,5 bis 100 Äquivalente,vorzugsweise 3,8 bis 10,5 Äquivalente,insbesondere 7,5 bis 8,5 Äquivalentean Base bezogen auf 1 Äquivalenteiner Verbindung der Formel (II) einsetzt; (G) man 0,01 bis 0,5 Äquivalente,vorzugsweise 0,02 bis 0,2 Äquivalente,insbesondere 0,05 bis 0,15 Äquivalentean Phasentransferkatalysator bezogen auf 1 Äquivalent einer Verbindungder Formel (II) einsetzt; (H) man nach Beendigung der Umsetzung Wasser zur Reaktionsmischunghinzufügt,die Phasen trennt, die organische Phase mit Wasser wäscht, unterreduziertem Druck einengt und den Rückstand mit einer Säure behandeltund das erhaltene Säureadditionssalzisoliert; (I) man den erhalten Wirkstoff der Formel (I) mit einer anorganischenoder organischen Säurebehandelt. Die resultierenden Säureadditions-Salze sindbeispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Nitrate,Perchlorate, Sulphate, Citrate, Lactate, Tartrate, Maleate, Fumarate,Mandelate, Benzoate, Ascorbate, Cinnamate, Benzenesulfonate, Methanesulfonate,Stearate, Succinate, Glutamate, Glycollate, Toluene-p-sulphonate,Formate, Malonate, Naphthalene-2-sulphonate, Salicylate and Acetate.Besonders bevorzugt sind die Citrate. Solche Salze werden entsprechendwohlbekannter Herstellmethoden hergestellt.
    [0009] Ineiner besonders bevorzugten Ausführungsformwerden 4 ÄquivalentenEthylbromid, gegebenenfalls gelöstin 1,2-Dimethoxyethan, zu einem Gemisch aus 1 Äquivalent einer Verbindungder Formel (II), der etwa 20 fachen Gewichtsmenge an 1,2-Dimethoxyethanbezogen auf (II), etwa 8 ÄquivalentenKOH, und etwa 0,1 ÄquivalentenTetra-n-butylammoniumHydrogensulfat innerhalb von 5 bis 60 Minuten zu bei einer Temperaturzwischen 20 und 35 °Cunter Rührenzudosiert. Nach Beendigung der Zugabe wird 30 bis 300, vorzugsweiseetwa 45 bis 180 Minuten bei einer Temperatur zwischen 40 und 80 °C nachgerührt. Anschließend wirdWasser hinzugefügt, undbei der angegebenen Temperatur weitere 30 bis 300, vorzugsweiseetwa 45 bis 180 Minuten gerührt, danachwird die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wirdeingeengt und der Rückstand miteiner Säure,vorzugsweise Zitronensäurebehandelt.
    [0010] DasSäureadditionssalzder Verbindung der Formel (I) wird isoliert und getrocknet.
    [0011] Weiterevorteilhafte Aspekte der erfindungsgemäßen Vorgehensweise sind diehohe Raum-Zeit-Ausbeute beim vorliegenden Prozess sowie die hoheAusbeute und Reinheit der ohne weitere Aufreinigungsprozeduren erhaltenenVerbindung der Formel (I) bzw. ihres Salzes.
    [0012] Dienachfolgenden Beispiele dienen der Illustration exemplarisch durchgeführter Verfahrenzur Herstellung einer Verbindung der Formel (I). Sie sind lediglichals mögliche,exemplarisch dargestellte Vorgehensweisen zu verstehen, ohne dieErfindung auf deren Inhalt zu beschränken.
    [0013] Zueinem Gemisch aus 10 g (0,0333 mol) (1R,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan(hergestellt entsprechend WO 97/30997), 14,92 g gepulvertes (0,266Mol KOH) Ätzkali,1,16 g (0,00334 Mol) Tetra-n-butylammonium Hydrogensulfat und 200ml DME wird bei einer Temperatur zwischen 20 und 31 °C unter Rühren ein14,6 g (0,134 Mol) Ethylbromid innerhalb von 15 Minuten zudosiert.
    [0014] NachBeendigung der Zugabe wird mit 1,5 Stunden bei einer Temperaturzwischen 58 und 62 °C nachgerührt. Anschließend werden76 ml Wasser hinzugefügt,eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt und die organische Phasewird abgetrennt. Die organische Phase wird am Rotationsverdampferunter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 90 ml Acetonbei 55 °Cgelöst,filtriert und mit 10 ml Aceton nachgespült. Die erhaltene Lösung wirdmit einem Gemisch von 6,4 g (0,0333 Mol) Citronensäure und20 ml Methanol bei 40 °Cbehandelt. Die Kristallsuspension wird auf 20 °C abgekühlt und eine Stunde bei 15bis 20 °Cnachgerührt. Dieerhaltenen Kristalle werden isoliert und mit 33 ml Aceton gewaschen.Nach Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 40 °C erhält man 14,55 g (83,6 % d. Th.)mit einer Reinheit von über99,4 % der Titelverbindung als gelbliche Kristalle.
    [0015] Zueinem Gemisch aus 12 g (0,0400 mol) (1R,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan(hergestellt entsprechend WO 97/30997), 17,9 g gepulvertes (0,320Mol KOH) Ätzkali,1,39 g (0,00409 Mol) Tetra-n-butylammonium Hydrogensulfat und 220ml DME wird bei einer Temperatur zwischen 20 und 31 °C unter Rühren ein17,5 g (0,161 Mol) Ethylbromid in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan gelöst innerhalbvon 15 Minuten zudosiert.
    [0016] NachBeendigung der Zugabe wird mit 1,5 Stunden bei einer Temperaturzwischen 58 und 62 °C nachgerührt. Anschließend werden76 ml Wasser hinzugefügt,eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt und die organische Phasewird abgetrennt. Die organische Phase wird am Rotationsverdampferunter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 108 ml Acetonbei 55 °Cgelöst, filtriertund mit 40 ml Aceton nachgespült.Die erhaltene Lösungwird mit einem Gemisch von 7,68 g (0,0400 Mol) Citronensäure und24 ml Methanol bei 40 °Cbehandelt. Die Kristallsuspension wird auf 20 °C abgekühlt und eine Stunde bei 15bis 20 °Cnachgerührt.Die erhaltenen Kristalle werden isoliert und mit mind. 80 ml Acetongewaschen. Nach Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 40 °C erhält man 17,44g (83,85 % d. Th.) mit einer Reinheit von über 99,5 % der Titelverbindungals gelbliche Kristalle.
    [0017] Zueinem Gemisch aus (1R,2R,3S)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)tropan(26,9 g, 0,09 Mol) und THF (200 ml) werden Natriumhydrid 60% in Öl (4,6 g,0,12 Mol) and Ethylsulphat (15,7 ml, 0,12 mol) gegeben und einehalbe Stunde auf 30-40 °Cerhitzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nachtweitergerührt,anschließendeine Stunde auf 30-40 °Cerhitzt und in 500 ml Wasser gegossen. Die Mischung wird zweimalmit TBDME extrahiert, die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschenund überMgSO4 getrocknet. Man erhält 32,82g der Base.
    [0018] Zueiner Lösungdes so erhaltenen (1R,2R,3S)-2-Ethoxymethyl-3(3,4-dichlorophenyl)tropansin 96%-igem Ethanol (275 ml) wird Zitronensäure (19.2 g, 0.1 mol) gegeben.Die Lösungwird unter Rückflusserhitzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehengelassen. Die Mischung wird eine halbe Stunde auf ein Eisbad gestellt,das kristalline Produkt wird abfiltriert und mit 96%-igem Ethanol(50 ml und 25 ml) gewaschen. Nach Trocknen erhält man 32,85 g (70% d. Th.)der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von. 153-155,5 °C.
    权利要求:
    Claims (13)
    [1] Verfahren zur Herstellung eines 2-(Ethoxymethyl)-tropanderivatesder Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon,
    [2] Verfahren nach Anspruch 1, worin R1 für Methylsteht, und R2 für 3,4-Dichlorphenyl steht.
    [3] Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,dass man als Base gepulvertes Kaliumhydroxid einsetzt.
    [4] Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,dass man als Phasentransferkatalysator ein Tetraalkylammonium- oderTetraalkylphosphoniumsalz verwendet.
    [5] Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,dass man als Phasentransferkatalysator ein Tetraalkylammonium Hydrogensulfatverwendet.
    [6] Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,dass man als Verdünnungsmitteleinen aromatischen Kohlenwasserstoff, einen gegebenenfalls halogeniertenaliphatischen Kohlenwasserstoff oder einen Ether verwendet.
    [7] Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,dass man als VerdünnungsmittelToluol, Dichlormethan oder 1,2-Dimethoxyethan verwendet.
    [8] Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,dass man die Umsetzung in einem Temperaturbereich von –10 °C bis +90 °C durchführt.
    [9] Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,dass man das Ethylbromid innerhalb von 5 bis 180 Minuten zudosiertund die erhaltene Reaktionsmischung noch weitere 30 bis 180 Minutennachrührt.
    [10] Verfahren nach einem der Anspruch 1 bis 9, dadurchgekennzeichnet, dass man 0,75 bis 100 Äquivalente Ethylbromid bezogenauf 1 Äquivalent derFormel (II) einsetzt.
    [11] Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet,dass man 2,5 bis 100 Äquivalentean Base bezogen auf 1 Äquivalentder Formel (II) einsetzt.
    [12] Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet,dass man 0,01 bis 0,5 Äquivalentean Phasentransferkatalysator bezogen auf 1 Äquivalent der Formel (II) einsetzt.
    [13] Verfahren zur Herstellung eines Salzes eines 2-(Ethoxymethyl)-tropanderivates derFormel (I) nach einem der Ansprüche1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Beendigung der Umsetzungder Verbindung der Formel (II) mit Ethylbromid Wasser zur Reaktionsmischunghinzufügt,die Phasen trennt, die organische Phase mit Wasser wäscht, unterreduziertem Druck einengt und den Rückstand ohne weitere Aufreinigungmit der entsprechenden Säurebehandelt.
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    WO2005073228A8|2005-10-27|
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    EP1713800B1|2009-11-18|
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    2005-09-01| OP8| Request for examination as to paragraph 44 patent law|
    2006-06-29| 8364| No opposition during term of opposition|
    2006-09-21| 8327| Change in the person/name/address of the patent owner|Owner name: NEUROSEARCH A/S, BALLERUP, DK |
    2006-09-21| 8328| Change in the person/name/address of the agent|Representative=s name: GRüNECKER, KINKELDEY, STOCKMAIR & SCHWANHäUSSER, 8 |
    2012-11-08| R119| Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee|Effective date: 20120801 |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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